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17種抗癌藥終納醫保 深度解讀腫瘤治療的"藥神時代"

http://finance.sina.com   2018年10月09日 22:56   北京新浪網

  17種抗癌藥終納醫保,深度解讀腫瘤治療的靶向時代

  本文作者:國泰君安醫藥團隊

  10月10日早間,中國政府網公告:國家醫療保障局將17種抗癌藥納入醫保報銷目錄。此次納入藥品目錄的17個藥品中包括12個實體腫瘤藥和5個血液腫瘤藥,均爲臨牀必需、療效確切、參保人員需求迫切的腫瘤治療藥品,其中也包括多種腫瘤靶向藥物。

  事實上,伴隨基因組學、蛋白組學、表觀遺傳學以及腫瘤免疫學等基礎科學探索不斷深入,腫瘤靶向藥物研發近年來已經取得了突出進展,目前已上市靶向藥物達百餘種、涵蓋27種常見癌症治療,在非小細胞肺癌、白血病、乳腺癌等領域取得了重大的進展。

  作爲新藥研發皇冠上的明珠,靶向腫瘤藥將是未來相當長時間內醫藥研發的最重要方向之一。

  我國佔全世界癌症新發病例四分之一,已經成爲全球癌症的發病人次最多的國家。截止到2017年我國已經批准20餘個癌症靶向藥物上市,其中大多數爲進口藥物。雖然部分產品進入醫保價格有所下降,但藥物可及性仍遠遠未滿足。靶向新藥研發不僅是企業追逐熱點,更具有極大的社會學意義。

  國泰君安醫藥團隊用五萬字長文總結併科普了當下腫瘤靶向治療研發的進展,此處僅取其行業發展概況部分,以期幫助投資者總覽行業現狀。若想了解具體藥物的研發情況,請參閱完整版報告。

  01 時代鉅變:腫瘤細胞治療進入靶向時代

  究竟什麼是腫瘤的靶向治療呢?這要從腫瘤的病理說起。

  腫瘤從突發到後續衍變,主要是遺傳和克隆化選擇的結果,是多因素、多步驟、多基因共同參與下的病發過程。

  其三個顯著的基本特徵爲不死性、遷移性和接觸抑制喪失,其具體表現爲:1)逃避增殖;2)分化調節信號指令;3)具備無限增殖的能力,逃避凋亡;4)侵襲性:新生血管生成能力。

  細胞週期是細胞倍增必須經過的過程,通過對其研究爲腫瘤臨牀診斷及治療提供了主要思路—控制腫瘤細胞失控性增殖。

  最近20年抗癌藥物的研發發生了一系列令人矚目的進展,其基礎是人們對於基因和表觀遺傳學認知的不斷加深,逐步認清基因和表觀遺傳變異對於調節細胞的生物化學反應過程和信號通路的重要作用。

  回溯科研進程,第一代抗癌藥物誕生於20世紀50年代,此類藥物多是從大量化合物中篩選出來的細胞毒性分子,通過破壞腫瘤細胞的DNA、抑制DNA合成或者干擾細胞分裂,進而抑制腫瘤的生長。

  例如天然產物微管抑制劑紫杉醇、經過結構修飾的環磷酰胺和異環磷酰胺等。細胞毒性藥物在治療白血病、淋巴瘤、兒童惡性腫瘤中取得了較大的進展。

  20世紀九十年代末,藥物研發人員逐漸意識到經典細胞毒性藥物研究遇到了一定的瓶頸,難以繼續提高生存率。而這期間癌症基礎研究和大規模基因組學的發展爲新型分子靶點研究打下了理論和技術基礎。

  1997年第一個大分子靶向藥物利妥昔單抗上市用於非霍奇金淋巴瘤的治療,2001年第一個小分子BCR-ABL抑制劑伊馬替尼上市用於晚期費城染色體陽性的慢性粒細胞性白血病(CML)的治療,腫瘤的治療逐步進入了靶向時代。

  02 靶向治療的基礎是腫瘤細胞的信號傳導機制

  細胞癌變是多基因參與、多階段交替的極其複雜過程,而通過細胞信號通路的信號傳導是一切發生的基礎。

  我們將通過細胞或者胞內受體感受胞外化學信號分子的刺激,經過細胞內信號傳導系統弄轉換,進而影響細胞生物學功能的過程稱之爲細胞信號傳導,此類信號傳導中信號分子組成的系統被稱之爲細胞信號通路(Cell Signaling Pathways)。

  細胞信號傳導主要分爲以下步驟:

  1)特定細胞釋放出信息物質及配體(ligand);

  2)配體經過血循環等擴散到達靶向細胞;

  3)與靶向細胞受體(receptor)發生特異型結合,受體對信號進行轉換進而啓動細胞內部信使系統;

  4)靶向細胞產生生物學效應,啓動細胞內部的增殖、分化、凋亡、遷移及新陳代謝等生物活動,完成信號傳導釋放。

  信號傳導出現問題,將會導致細胞對外界刺激產生不正確的反應,導致細胞病變:腫瘤細胞中,信號分子及轉錄因子的基因突變,導致信號傳導和信號轉錄發生變化,從而進一步導致抑癌基因失活,誘發癌症。

  此外,基因的缺失或者擴增,基因組DNA基因組蛋白編碼改變,都可以引起信號分子或者轉錄因子的過度表達或確實,最終導致腫瘤生成。

  對於細胞信號轉導通路失調導致細胞無限增殖認知的不斷深入,帶來的是腫瘤治療理念的重大轉變:由傳統細胞毒性藥物轉移到腫瘤細胞內部異常信號系統靶點的研究。

  隨着人們對於惡性腫瘤細胞生物學和遺傳學認知的不斷加強,使得對於癌細胞的研究從細胞生物學水平進階到分子生物學水平:癌基因、抑癌基因、細胞凋亡、腫瘤血管形成等領域研究不斷深入。

  大量以腫瘤的分子遺傳學改變及其在腫瘤細胞水平的表達爲靶點的新型抗腫瘤藥物研發火熱—單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、蛋白酶小體抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑等。

  受體酪氨酸氨激酶(Receptor tyrosine kinase, RTKS)最大的一類酶聯受體,目前已發現有50多種不同的RTKs家族成員。除此外還有其他通路靶點治療藥物,本文中我們將以靶點作用位點和機理相結合的方式介紹一下腫瘤靶向藥物研發的熱門靶點和未來趨勢。

  03 熱門靶點的主要分類

  1. 表皮生長因子受體(HER)家族

  HER(human epidermal receptor,人表皮生長因子受體)家族屬於四個密切相關的I型受體酪氨酸激酶(RTK)家族胞膜受體之一,與多種腫瘤的發生和發展密切相關。所有HER家族受體都由一個胞外配體結構域、一個跨膜結構與和一個胞內酪氨酸激酶結構域三個部分組成。

  HER受體通過形成二聚體磷酸化其胞內的激酶結構域,從而啓動系列與細胞增殖相關的信號轉導通路。EGFR由胞外配體結合區、跨膜區和胞內酪氨酸激酶區三部分構成,共同參與細胞增殖、凋亡存活、腫瘤器官血管的發生和發展。主要表達於多種上皮、間葉和神經組織內。

  正常狀態下,EGFR是單體存在,當期與相關配體,如表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子(TGF-α)等外界刺激結合後,可以進一步形成同源/異源二聚體,進一步刺激細胞內酪氨酸激酶區的活化,其酪氨酸殘基結合ATP後,二聚體發生磷酸化並激活下游兩條主要信號通路,進而激活多種下游信號路徑,促進細胞生長和細胞週期進程,包括促進細胞增殖、血管生成、轉移、侵襲和抑制細胞凋亡。

  EGFR爲一種跨膜受體,激活後可促進細胞轉移、細胞增殖、血管生成

  數據來源:Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer,期刊:J Clin Oncol, 2007年;Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology, 期刊:Endocrine-Related Cancer, 2004年。

  目前全球已上市17個靶向EGFR藥物,根據結合位置的不同,主要分爲兩類:一類是作用於細胞內的小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs);另一類是作用於細胞外的單克隆抗體。適應症包括非小細胞型肺癌(NSCLC)、頭頸癌、結直腸癌、乳腺癌等。

  2. 腫瘤血管生成靶向抑制劑

  20世紀60年代,Judah Folkman首次提出了腫瘤生長同時需要伴有脈管系統生長的全新概念:腫瘤自身細胞釋放的相關刺激因子,能夠誘導腫瘤周圍血管的生成。

  血管生成理論進展過程

  數據來源:Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74,國泰君安證券研究。

  以此理論爲基礎,越來越多的抗血管生成靶向藥物不斷問世。而抗血管生成藥物由於其特異性好、劑量小、療效高和不易耐藥等特點,已經成爲腫瘤靶向研發的絕對熱門領域。

  血管生成是腫瘤發展惡化的基礎。腫瘤的發生和發展是一個多因素、多步驟、多基因共同參與的綜合病變過程,維持腫瘤細胞的進化與死亡比例是影響腫瘤生長速度的重要因素。當腫瘤從早期進一步發展的時候,維持腫瘤細胞生長的基礎是充足的營養物質,而運輸營養物質的媒介即是腫瘤血管。

  在腫瘤細胞發生早期,腫瘤細胞可以通過組織滲透維持生長。但當其直徑超過1-2mm之後,必須構建提供自身營養的血管系統。腫瘤細胞通過分泌血管生成調節分子如VEGF促進其自組織血管生成,刺激內皮細胞活化、分泌血管生成所需要的其他因子如基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等,併爲腫瘤細胞提供營養支撐。

  血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵因素之一

  數據來源:Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74,國泰君安證券研究。

  自從20世紀70年代Folkman提出腫瘤生長依賴於新生血管,並發現了血管生成抑素(angioatatin)和內皮抑素(endostatin)後,把向腫瘤新生血管抑制劑研究取得長足的發展。以貝伐珠單抗(avastin)爲代表的腫瘤新生血管抑制劑受到了廣泛的認可和進一步的研究。

  從腫瘤血管生成機制中我們可以發現,腫瘤血管的發生和發展需要一系列的信號通路傳導、多因素共同完成。針對其信號轉導的各環節發生因子研發的抑制劑,都可以不同程度的阻礙腫瘤血管新生,進而抑制實體腫瘤的生長。如抑制血管內表皮生長因子的VEGF單抗Avastin和小分子藥物舒尼替尼、索拉菲尼,MMP抑制劑Marimastat等。

  3. 多靶點酪氨酸激酶抑制劑

  蛋白酪氨酸激酶屬於研究較爲成熟的靶點機制,其信號傳導與腫瘤的發生發展關係極爲密切,是最爲重要的靶向腫瘤藥物研發方向之一。

  目前科學界認爲人類基因組中1%的基因編碼蛋白激酶中,大約有90%以上爲酪氨酸激酶,是家族最爲龐大的靶向蛋白酶受體。蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)可以催化多種蛋白質酪氨酸磷酸化,通過信號轉導途調節細胞生長、增殖和分化。

  研究表明約有50%的原癌基因和癌基因產物具有PTK活性,PTK的異常表達會引起細胞增殖的異常,最終導致腫瘤的發生。另外,PTK的異常表達也與腫瘤的侵襲,轉移和化療耐藥相關。

  因此,近年來以PTK爲靶點的藥物研發進展迅速,約有80%的PTK被作爲藥物靶點開發,此類藥物即爲酪氨酸激酶抑制劑-TKI。

  與傳統化療藥相比,

  替尼類藥物在臨牀應用中呈現療效顯著且副作用小等特點

  。傳統化療藥物是細胞毒性藥物,在殺死腫瘤細胞的同時,對人體正常細胞尤其是增殖較快的細胞如骨髓造血細胞和胃粘膜上皮細胞等造成一定的損傷,所以副作用較大。 而替尼類藥物是小分子抑制劑,能夠滲透過細胞膜,並靶向腫瘤細胞和周圍內皮和血管激酶受體的特定部位,從而阻斷細胞增殖信號傳導途徑,靶向性強,因此副作用小。並且與大分子單克隆抗體藥物注射劑相比,小分子TKIs可製成口服制劑,服用方便。 《我不是藥神》裏治療白血病的格列衛,學名是伊馬替尼,就是最早被引進國內的替尼類藥物之一。

  4. 其他靶點治療藥物:日新月異,百舸爭流

  除以上介紹的靶點外,還有一些細胞信號轉導中的重要靶點,其信號轉導途徑也非常重要,例如c-MET、RAS、BCR/ARL、BTK等,近年來隨着研究的不斷深入,此類靶點在腫瘤發生、發展和轉移中的重要作用也被不斷認知,其在多種發病機制及病理生理過程中、甚至人類行爲反應和認知方面發揮重要作用。

  04 靶向藥物發展與展望:雄關漫道,前途光明

  靶向藥物的成功發展高度依賴於基礎醫學技術的不斷進步,包括遺傳學、基因組學、生物信息學、細胞和分子生物學、結構生物學、腫瘤生物學、藥理藥代等。

  而我們也欣喜的看到,隨着靶點信號通路研究的深入、基礎藥學研究技術的進步,靶向藥物的發展突飛猛進,產品創新不斷升級。

  對創新研發風險的考慮使得國內靶點研究扎堆現象突出。1990-2000年進入臨牀的抗癌藥物成功率只有5%,而其他疾病新藥研發的成功率高達11%。後來受益於FDA優先審評以及孤兒藥的快速審評,到2006年研發成功率提升到8%。數據統計2000-2009年新型抗癌藥物的研發週期爲6.9年,僅低於中樞神經藥物。尤其是藥物研發推進到II期與III期過渡階段失敗率非常高。

  目前國內靶向藥物研發扎堆集中在激酶抑制劑等熱門靶點,其中EGFR、VEGFR、HER2等熱門靶點集中申報較多,而Raf、MEK、JAK等今年來國外熱門靶點則研究較少,機制創新及新靶點探索不足。

  本土研發創新現狀——靶點扎堆,“高水平” 重複

  數據來源:國泰君安證券研究

  每一次研發的進步都是方法學的進步。根據統計顯示,1990年早期,新藥研發失敗的主要原因集中於較差的藥代動力學以及有限的生物活性。隨着人們開始運用吸收、分步、代謝和排泄(ADME)來進行預測分析和研究應用後,2000年臨牀失敗率從40%下降到了10%。

  隨着科研人員對於靶點和信號傳導通路基礎研究的積累和基因組序列時代的到來,靶向藥物的臨牀研發成功率也在提升,例如我們熟悉的酪氨酸激酶抑制劑已成成爲國內最爲火熱的研究方向之一。

  近年來隨着一系列技術應用的重大突破,例如應用高通量基因組學的方法發現新靶點、識別分子生物標誌、生物和化學信息學統計方法進展,都極大的提高了研發進度和研發成功率。但新的問題仍然不斷出現,臨牀藥效缺失(51%)和毒性(19%)仍然是二期研發中失敗的主要方向。

  伴隨着科研工作人員的研究方向從原來的尋找細胞毒性藥物,到對分子靶向藥物的探究,諸多靶向藥物不斷問世,極大的提高了患者的生存週期和生活質量,但癌症是一個極其複雜的系統性疾病,許多障礙需要克服。例如克隆異質性和生物化學反饋迴路引起的耐藥性等問題。

  現代藥物研發全流程

  數據來源:國泰君安證券研究

  未來展望1:聯合用藥正在逐漸成爲主流治療手段的發展方向

  儘管有關腫瘤增殖和侵襲信號傳導通路的研究不斷進展,但許多腫瘤細胞均具有冗餘的備用通路,因此容易導致對主要通路抑制藥物出現適應性。

  單一靶點容易出現療效欠佳的原因有以下幾種可能:

  第一,由於突變或遺傳事件影響藥物本身靶點進而產生耐藥性;

  第二,出現可以繞過受抑激酶靶點而激活下游蛋白的其他畸變;

  第三,不同層次的遺傳改變活化冗餘的異常信號通路。

  雖然目前多種多靶點抑制劑得到了很好的研究和發展,通過針對集中或者全部蛋白激酶進行篩選,獲得可以獨特抑制數種激酶的抑制劑如索拉菲尼,但多個純正靶點聯合用藥貌似更具有理論優勢:

  第一,聯合應用沒有劑量限制交叉毒性的藥物,可以最大限度的發揮細胞殺傷效應,減少細胞毒性。

  第二,腫瘤細胞對某些特定治療具有內源性抗性,聯合應用單一靶點藥物可以擴大殺傷效應範圍。

  第三,聯合用藥可以組織或者減緩新的耐藥細胞的出現。

  尤其是近些年,隨着免疫治療的興起,PD-1/PD-L1與靶向藥物聯合用藥的嘗試層出不窮,有利於發揮腫瘤殺傷上的互補作用,克服I/O應答率不足的問題。

  國際藥企先後開展了PD-1/PD-L1與IDO抑制劑、VEGFR抑制劑、BRAF抑制劑、CD122R激動劑等靶向藥物聯合用藥,取得了積極的臨牀進展;本土創新藥企恆瑞醫藥亦開展了多個PD-1單抗聯合靶向藥臨牀研究,尤其是在聯合抗VEGF領域快速追趕國際同行的進度。

  未來展望2:小分子靶向藥物研發重回熱點,前景廣闊大有可爲

  與大衆認知不同,儘管目前大分子生物藥在現有已上市超級重磅品種中佔據主流,然而近些年FDA批准的小分子藥物新藥上市申請(NDA)數量,大幅超越生物製品上市許可申請(BLA)數目,小分子藥物漸入收穫高峯期。

  此外,上一輪小分子研發熱點集中在激酶爲主要靶點的替尼類藥物,有相當大的侷限性。

  近些年,隨着基礎科學和藥物研發領域的進步,靶向G蛋白、靶向組蛋白、靶向DNA、靶向RNA等的研發漸入佳境,在靶點上提供了更廣闊的可能,引發新一輪的小分子藥物研發熱潮。

  FDA近幾年批准的NDA遠多於BLA數目

  數據來源:FDA,國泰君安證券研究

  未來展望3:新技術手段重塑創新靶點的篩選與研發流程

  癌症發展的基礎特徵是遺傳不穩定性,以單一基因變化爲目標的研發思路必然不具有持續性。涉及更加相應於靶點治療的設計和開發是科研者不斷的追求。我們相信新的小分子靶點通過人類癌症和模式生物的高通量分析中將會不斷涌出,但關於單獨靶點的成藥範圍、癌症多基因在成藥通路中的程度還沒有量化的標準。

  例如,目前癌症蛋白激酶組的成藥在單一激酶或緊密聯繫的激酶亞型組方面很容易做到,但改善激酶抑制劑的合理組合仍是待解決問題。因此在實際臨牀研發過程當中,不僅考驗各公司的研發能力,研發策略的選擇也考驗着立項人員對科學進展的把控。

  近年來,人工智能等新技術的發展,革新了新藥研發的思路,大幅提升了靶點選擇、化合物篩選、合成、晶型、適應症預測等環節的研發效率,爲新藥研發提供了更多的助力,未來有望發揮更大的推動作用。

  人工智能重塑藥物發現思路和流程

  數據來源:《Nature Drug Discovery》

  癌症基因的信號通路複雜多變,需要我們更加深入的系統生物方法學去理解這些網絡在動力學、通路的交叉反饋和前饋環路等方面的功能,基礎廣泛的系統生物方法用於藥物發現需要計算能力和生物信息資源去實現。而在新藥研發中,生物標記、藥理學位追蹤、臨牀試驗的優化創新、活檢和腫瘤標本質量等具體開發技術上,仍存在較大的研發空間。

  05 風險提示

  一、新藥研發是一個漫長且風險極高的過程,不僅需要較大額度的資金循環投入,更要承擔新藥研發失敗帶來的風險;

  二、目前抗腫瘤靶向藥物進展較快,代際迭代加速,新藥研發存在即使成功推出,但仍面臨激烈市場競爭激烈、或者機制療效對比優勢減弱的風險;

  三、醫藥行業政策改革不斷,雖然研發臨牀、審批等速度明顯加快,但相應的國外創新產品進入中國的速度也在加快,存在市場競爭加劇的風險。

  以上內容節選自國泰君安證券已經發布的證券研究報告《腫瘤靶向藥物:倍道而進、百舸爭流》,具體分析內容(包括風險提示等)請詳見完整版報告。若因對報告的摘編產生歧義,應以完整版報告內容爲準。

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