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2019最值得期待生物技術有哪些?Nature採訪7位專家

http://finance.sina.com   2019年02月05日 17:38   北京新浪網

  來源: Nature自然科研

  從高分辨率成像到從零開始構建基因組尺度DNA,在接下來的一年裏,生物技術領域或將迎來很多激動人心的發展。

  七位專家分別預測了今年會有哪些技術進展將推動本領域向前發展。

 這套用於培養酵母的自動化生物反應器系統可以用來研究合成基因組——這是今年應該會取得重大進展的領域之一。 這套用於培養酵母的自動化生物反應器系統可以用來研究合成基因組——這是今年應該會取得重大進展的領域之一。

  拓展單細胞生物學

  Sarah Teichmann,英國維康桑格研究所細胞遺傳學主管

  在過去的十年裏,我們看到研究人員一次可以分類的單細胞數量有了大幅增長,並且該趨勢還會繼續下去,這主要是因爲細胞捕獲、細胞條形碼技術,以及整合現有技術的方法都越來越先進了。

  雖然聽起來很普通,但正是數量的增長才允許我們做越來越多樣的實驗,並以越來越高的分辨率研究越來越複雜的樣本。例如,以前我們只能關注一個人,而現在就可以同時分析20-100個人身上取到的樣本了。也就是說,我們可以更好地理解羣體多樣性。我們還可以爲更多的發育時間點、組織和個體進行細胞分類,從而提高研究的統計顯著性。

  我們實驗室現在參與了一個項目,爲橫跨6個物種的25萬個細胞進行分類。這個項目的結果表明,負責先天免疫反應的基因進化得很快,並且在不同物種之間有着很高的細胞間差異——這兩個特性都能幫助免疫系統產生有效且精細調節過的免疫反應。

  同時研究單細胞內不同基因組模塊的技術也會有所發展。例如,我們不需要侷限在RNA上,而是可以觀察被稱爲染色質的蛋白質-DNA複合物是開放還是閉合的。這可以幫助我們理解細胞分化時的表觀遺傳學狀態,以及免疫與神經系統中的表觀遺傳學記憶。

  將單細胞基因組和表型聯繫起來,例如將細胞的轉錄組和蛋白質表達或形態聯繫起來,也會在方法上有所突破。我認爲我們在2019年會看到更多這類發展,可能是完全通過測序也可能是結合了測序和影像的方式。事實上,我們已經看到了這兩種技術在某種意義上正在趨同演變:測序的分辨率越來越高,而成像技術則向多重檢測發展。

  基因編輯技術的改進

  Jin-Soo Kim,韓國國立首爾大學基礎科學研究所基因工程中心主任、化學教授

  蛋白質工程現在能推動基因工程發展了。第一代CRISPR基因編輯系統使用了Cas9核酸酶,它可以在指定的位置切開DNA。這兩者的組合仍被廣泛使用,但是很多經過改造的CRISPR系統把這種自然產生的核酸酶換成了其他變體,例如xCas9和SpCas9-NG。這就擴大了靶標空間——也就是基因組裏可以被編輯的區域。還有些變體比第一代酶的靶向性更強,可以最大程度減小或避免脫靶效應。

  去年,研究人員報告了CRISPR基因編輯技術進入臨牀應用會遇到的最新障礙。其中包括p53基因的啓動(與癌症風險有關);意外的“中靶”現象,例如大範圍刪除;以及對CRISPR系統的免疫源性。爲了在臨牀應用中使用基因編輯技術,必須首先處理這些限制性問題。其中有一些是因爲DNA雙鏈斷裂。但不是所有的基因編輯酶都會造成雙鏈斷裂——“鹼基編輯器”可以直接將一個DNA鹼基變成另一個。因此,鹼基編輯比傳統的基因編輯更直接,也更高效。去年,瑞士的研究人員使用鹼基編輯器修正了小鼠體內會引起苯丙酮尿症(毒素積累所致疾病)的基因突變。

  但是鹼基編輯器在可以編輯的序列上有限制,必須由原間隔序列臨近基序的基因序列定義。蛋白質工程可以用來重新設計並改進現有的鹼基編輯器,甚至可能創造出新的編輯器,例如將重組酶結合到滅活的Cas9上。和鹼基編輯器一樣,重組酶不會引發DNA雙鏈斷裂,但是可以將需要的序列插入到用戶定義的位點。RNA引導的重組酶一定可以將基因編輯技術擴展到新的次元。

  可能還要好幾年才能看到基因編輯技術作爲一種常規技術在臨牀上使用。但我們會在接下來的一兩年裏看到新一代的工具:畢竟對這項技術感興趣的研究者很多,而且每天都在用。新的問題會不斷出現,但嶄新的解決方案也是一樣,一定會給我帶來驚喜。

  提高顯微鏡分辨率

  莊小威,哈佛大學化學與化學生物學教授,2019年科學突破獎(Breakthrough Prize)獲得者

  超高分辨率顯微鏡的概念驗證在一二十年前剛剛出現,但到了今天,這項技術對生物學家而言已經相當常見又常用,並帶來了知識的爆發。

  研究中一個特別激動人心的領域就是確定基因組的三維結構和組織。越來越明顯的一點是,基因組的三維結構在調控基因表達方面起着至關重要的作用。

  在過去的一年裏,我們報告了以納米精度爲染色質(構成染色體的結構)成像的工作,並將它和數千個不同種類細胞的序列信息關聯起來。這項工作的空間分辨率比我們此前的工作要高一到兩個數量級,因此我們能夠觀察到各個細胞將染色質組織成結構域——在不同細胞間有着相當大的差別。我們還提供了證明結構域是如何形成的證據,從而可以更好地理解染色質調控的機制。

超高分辨率顯微鏡下的染色質。超高分辨率顯微鏡下的染色質。

  在超高分辨率成像的領域裏,我預測在染色質之外還會有顯著的空間分辨率提升。大多數實驗都在幾十納米的尺度下進行——很小,但是和觀察的分子相比還不夠小,特別是當我們要處理分子間反應的時候。但我們同時也能看到,熒光分子和成像技術的發展可以顯著提高分辨率。我預計1納米尺度的成像會成爲日常。

  與此同時,時間分辨率也越來越高了。現在,研究人員仍然需要在空間分辨率和成像速度之間取捨。但是有了更好的光照條件和更快的圖像獲取技術之後,就可以克服這些限制了。數萬種基因和其他種類的分子共同塑造了細胞的行爲。可以同時在基因組尺度觀察到這些分子的行爲爲成像技術創造了強大的機會。

  大腦連接圖譜

  曾紅葵,美國艾倫腦科學研究所結構化科學執行主任 

  單個細胞之間的連接和不同種類的細胞之間的連接是非常複雜的。我們僅靠全局和羣體尺度下的連接圖譜已經不足以理解它了。所以,我們正在基於細胞種類,在單細胞尺度下繪製連接圖譜。

  我們可以靠“順行”和“逆行”追蹤法做到這一點,它們可以揭示從特定細胞延伸出去的結構,也就是軸突投射。我們還使用了其它基於單神經元形態學的研究方法,觀察單個神經元的投射從哪裏開始到哪裏結束。

  電子顯微鏡數據集的生成有了很大的進步,現在這些數據集比我們以前能得到的要大很多。例如,在霍華德·休斯醫學研究所的珍利亞農場研究園區,研究人員正在繪製果蠅的所有神經元和突觸的圖譜。

  獲取圖像和處理樣本方面的提升是取得這些進步的關鍵;此外,計算力的發展也很重要。在艾倫腦科學研究所,我們正在藉助機器學習算法構建小鼠大腦神經連接的虛擬圖譜。

  大腦中包含了極多的連接特異性。在還沒有在全局和局部尺度下理解這些特異性之前,我們就只能把大腦當成一個黑匣子來理解它的行爲或功能:此時我們缺乏理解神經活動和行爲的物理基礎。連接組學會填補這部分缺失的基礎事實。

  合成基因組的進步

  Jef Boeke,美國紐約大學朗格尼醫學中心繫統遺傳學研究所主任

  當我發現從零開始合成一整套基因組已經成爲可能的時候,我就想,這是個很好的機會,讓我們可以從一個嶄新的角度觀察基因組的功能。

  從純科學的角度講,很多小組都在合成簡單的細菌和酵母菌的基因組上取得了進展。但是合成整個基因組仍然有着技術上的挑戰,特別是哺乳動物的基因組。

  減少DNA合成成本的技術會對此有所幫助,不過這項技術尚未投入市場。現在大多數DNA合成都是基於亞磷酰胺法進行的。它所能產生的核酸聚合物無論在最大長度上還是準確性上都有其極限。這個方法能像現在這樣成功本身就是個奇蹟。

  大量公司和實驗室正在探索酶催化DNA合成;和化學合成相比,這種方法可能會更快,更準確,更便宜。至今還沒有公司提供這類商用分子。但是去年十月,巴黎的DNA Script公司宣佈它合成了一段包含150個鹼基的寡核苷酸,這和DNA合成的化學法所能實際做到的極限幾乎相當了。我們都在等着聽這個方向的後續報道。

  此外,我們還研究出瞭如何組裝人類染色體DNA的大型片段。通過這種方法,我們可以構造出包含10萬或更多鹼基的區域。現在我們會使用這種方法切割一些已知可以用來識別疾病易感性或其他表型特徵的大型基因組區域。

  我們可以很快地在酵母細胞中合成這些區域,這樣就可以構造幾十到上百種基因組變體用來測試——這是以前做不到的。我們也將能夠對全基因組關聯研究所分析出的和疾病易感性可能有關的上千個基因位點進行更精確的調查。這種切割策略最終可能讓我們得以開始確認這些變體到底產生了什麼影響。 

  揭示分子結構

  Venki Ramakrishnan,英國醫學研究委員會分子生物學實驗室結構生物學家

  理解結構是理解功能的關鍵一步。冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)讓研究人員使用比原先更少、純度更低的樣本就可以確定高分辨率的結構。這意味着我們不僅能看到原先不可能看到的結構,還可以着手研究更難的問題,比如蛋白質複合體的動態變化或是生物化學路徑裏的不同狀態。

  現在的冷凍電鏡領域大致處於二十世紀六七十年代晶體學所處的情況。第一波技術已經產生了,但整個領域仍然在快速前進。下一代的監測器——例如英國科技設施委員會的設計工程師Nicola Guerrini和她的同事們正在開發的那種——將會提供更好的信號,讓我們能夠觀察到更小的分子。

  我們已經看到了很多激動人心的結構。例如,我們分子生物學實驗室裏的神經科學家Michel Goedert和結構生物學家Sjors Scheres所帶領的團隊觀察了一種叫做tau的蛋白質所構成的絲,意外地發現它在阿爾茲海默症等不同類型的失智症下會顯示出不同的蛋白質摺疊方式。

  另一個發展方向是樣本製備。在冷凍電鏡裏,溶液中的一小部分分子會經過一個很細的網格,多餘的分子會被擦乾淨,留下的一小薄層會被冷凍起來。但是在空氣-水界面上的分子會變性,或者說斷裂。此外,擊中樣本的電子可能會使分子帶電,導致分子移動並變模糊。很多人都在努力減小這些效應以使樣本穩定,讓測量更加準確。

  有了這些發展,我們就應該可以觀察到細胞裏和細胞表面正在進行的分子事件。我們可能可以觀察到複雜的構象改變循環,例如DNA複製和剪接,並由此窺見整個分子過程。

  應用人工智能和深度學習算法

  Casey Greene,美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院系統藥理學與轉化療法助理教授

  生命科學家已經很擅長使用深度學習軟件和人工智能(AI)來構建預測性模型了。例如,一個模型可以告訴我們如何找到基因調控元素所結合的位點。但是我們現在需要一些能夠揭示出更深一層知識的模型;例如,基因調控本身的細節,以及爲什麼某些基因特徵特別重要。

  接下來一年裏,我最期待的是一些足夠穩健,可以普遍應用到各種論文發表時所附的隨機基因組數據集上的計算方法,例如遷移學習。

  這種方法會首先使用和問題略微相關的數據集來學習問題的大致特徵,然後再用學習到的算法來分析你真正關心的數據集。例如,在去年發表的一項研究裏,我們希望利用一種罕見疾病——抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎——的數據集訓練一個模型,但是並沒有足夠多的數據。因此,我們使用從1400多項其他研究中所獲得的RNA測序數據訓練了我們的模型,然後將這個模型應用到我們要研究的疾病上,並揭示出了促使疾病症狀產生的免疫與代謝功能相關的基因網絡。我預計很快就會看到更多這種利用遷移學習來探索新問題的論文。

  我希望有一天,這些算法不僅能夠爲特定的場景和特定的問題提供預測性模型和答案,還可以告訴我們生物學上到底發生了什麼纔會產生我們所看到的數據。我預計接下來的一年會朝着這個方向邁進,但這需要投入大量技術和其他資源來幫助解讀模型。要是五年之內能走到這一步的話,那就太好了。

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