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拿下6個諾獎、年收千億美元“明星”,就藏在你身體

http://finance.sina.com   2019年02月10日 17:58   北京新浪網

  來源:我是科學家iScientist

  去年 10 月底開始,美國多個州爆發大腸桿菌食物中毒事件,包括加利福尼亞州在內的 15 個州均有病例報告,部分患者因腎衰竭症狀住院治療。而導致食物中毒的罪魁禍首是——被大腸桿菌污染的羅馬生菜[1]。

  翻閱世界衛生組織(WHO)及美國疾病預防和控制中心(CDC)網站,你會發現大腸桿菌是食物中毒事件中的常客,經常污染生菜、即食沙拉及牛肉製品[2,3]。

  本次作惡的 O157:H7 菌株僅僅是大腸桿菌家族中的一個“敗類”,絕大多數時候,大腸桿菌都在兢兢業業地爲人類服務。“E。 coli”的名字登上了三百萬篇論文,多次助攻科學家獲得諾貝爾獎,一年創造幾千億美元的經濟收益。

  大腸桿菌最初由德國兒科醫生西奧多·埃舍裏奇(Theodor Escherich)於 1885 年在健康幼兒的糞便裏發現,被命名爲 Escherichia coli [4],簡稱 E。 coli。它們生活在溫血動物的大腸中,所以大腸桿菌污染就是人、牛、羊等溫血動物的糞便污染了食物。

  大部分的大腸桿菌菌株無害,它和其他兼性厭氧菌佔據了腸道菌羣的 0.9%,可以說是個“小透明”。而引發食物中毒的主要是 O157:H7 及 O104:H4,它們會產生志賀毒素(Shiga toxin),破壞血管內皮細胞,造成血狀腹瀉等腸道出血癥狀。少數患者併發溶血性尿毒症,可能惡化爲急性腎衰竭,甚至死亡[5]。

低溫電鏡下放大了 1 萬倍的大腸桿菌。圖片來源:Wikipedia低溫電鏡下放大了 1 萬倍的大腸桿菌。圖片來源:Wikipedia

  但你知道嗎?這些小小的微型殺手同時也是個一年賺上幾千億美元,並且多次獲得諾貝爾獎的明星微生物。大腸桿菌皮實好養活,而且在實驗室條件下大約 20 分鐘就能擴增一倍,很快成爲細菌中的“小白鼠”。在過去半個世紀中,全世界的科學家用它們做了無數的實驗,得到了不少驚人的科學發現。在 Google Scholar 搜索“E。 coli”,能找到超過三百萬篇論文。

  E.coli 的諾獎之路

  E.coli 帶來的第一個驚喜就是它們的“性生活”。一直以來,細菌的繁殖被認爲是無性的,通過細胞分裂一分爲二,二分爲四。但在上世紀 50 年代,愛德華·塔特姆(Edward Tatum)和約書亞·萊德伯格(Joshua Lederberg)發現了 E.coli 不爲人知的小祕密,原來——細菌也有性生活(噓)。

  塔特姆和萊德伯格使用化學物質誘導突變的 E。 coli K12 菌株喪失了在腸道生存的能力,但能在實驗室的條件下生長。接下來他們觀察發現,細菌竟然能將遺傳物質從一個細菌傳到另一個細菌,而且還講究“禮尚往來”。帶有菌毛(pilus)的細菌同時也帶有一個 DNA 質粒(F plasmid),遊離於基因組 DNA 之外。這樣的細菌會利用菌毛和不帶有質粒的細菌連結形成融合通道,DNA 質粒的其中一鏈經由通道轉移至另一個細菌,然後在 DNA 複製酶的作用下合成互補鏈。最後,接受了 DNA 質粒的細菌也長出菌毛[6],成爲新的質粒供應方。

E.coli 的“性”福生活,瞭解一下。圖片來源:WikipediaE.coli 的“性”福生活,瞭解一下。圖片來源:Wikipedia

  由於這項發現,塔特姆和萊德伯格於 1958 年獲得諾貝爾生理醫學獎。這只是 E.coli 光榮“科研生涯”的開始。

  接下來,瑞士微生物學家維爾納·阿爾伯(Werner Arber)發現噬菌體感染大腸桿菌有其限制性,即噬菌體可以感染某個菌株,但不能感染另一個菌株。經過進一步研究,他發現在噬菌體抗性菌株中,核酸酶會切碎噬菌體 DNA;而在易感菌株中的噬菌體 DNA 經過修飾酶的修飾,不會被核酸酶切碎。這些核酸酶具有切割位點序列特異性,能辨識“迴文”的序列(即 DNA 雙鏈 5´ 至 3´ 均爲同一序列,例如 EcoRI 辨識的序列爲 GAATTC)[7],被稱爲限制性核酸內切酶。阿爾伯等人因發現 DNA 限制酶及其在分子遺傳學上的應用共同獲得 1978 年諾貝爾生理醫學獎。

  隨後,美國生化學家保羅·伯格(Paul Berg)利用限制性核酸內切酶技術構建出第一個猿猴病毒40(SV40)和 E。 coli 質粒融合的重組 DNA 質粒,這項新技術讓伯格與另外兩位奠定核酸測序技術的科學家沃爾特·吉爾伯特(Walter Gilbert)及弗雷德裏克·桑格(Frederick Sanger)於 1980 年一起獲得諾貝爾化學獎[8],現代分子生物學的大門從此開啓。

 構建重組 DNA 質粒的過程。當年的諾獎技術如今已經成爲每個分子生物實驗室必備的基礎技能。圖片來源:www.nobelprize.org,Nobel lecture 1980 by Paul Berg 構建重組 DNA 質粒的過程。當年的諾獎技術如今已經成爲每個分子生物實驗室必備的基礎技能。圖片來源:www.nobelprize.org,Nobel lecture 1980 by Paul Berg

  小小的大腸桿菌拿到的諾獎太多,以上的內容只是其中一小部分。和它有關的重要發現還有 DNA/RNA 合成酶及複製機器(1959 年諾貝爾生理醫學獎)、乳糖操作組基因調控機制(獲得 1965 年諾貝爾生理醫學獎)和 DNA 修復的分子機制(2015 年諾貝爾化學獎)[9,10]。

  產業界中的多面手

  E.coli 絕對是個“經濟適用型”的模式微生物。大腸桿菌在實驗室條件下擴增迅速,宛如一個個能自我複製的微型工廠。再結合上述的重組 DNA 技術,科學家們就可以對大腸桿菌進行改造,讓它們生產我們想要的產品。據統計,僅在 2011 年,大腸桿菌對全球經濟的貢獻就達到了 5000 億美元[10,11]。來看看它的主要“就業方向”吧!

  職業 1:合成生物燃料

  科學家們在 2009 年已經使用大腸桿菌來合成酒精。2014 年,德國科學家利用 E。 coli大量合成以脂肪酸爲基礎的生物燃料[12]。

  職業 2:合成藥物

  經過遺傳工程編輯的大腸桿菌可用來合成許多藥物,諸如重組胰島素、紫杉醇、乙型肝炎病毒重組抗原疫苗。不過,由於大腸桿菌爲原核生物,它們在合成真核生物重組蛋白質時無法進行蛋白質修飾和正確摺疊。因此目前傾向應用酵母菌、昆蟲細胞或中國倉鼠卵巢細胞細胞(CHO 細胞)來合成具有功能及活性的真核生物重組蛋白質[11]。

  職業 3:攜帶抗癌“炸藥包”

  2006 年,加利福尼亞大學的研究人員利用遺傳工程製造出能特異性辨識並滲透入腫瘤細胞的 E。 coli。西班牙科研團隊也正在利用相似技術,將 E。 coli 變身成可以特異性辨識腫瘤細胞、募集其他 E。 coli 一同發動攻擊的抗癌納米機器人[11]。

  職業 4:生物電腦

  2013 年,斯坦福大學的研究人員用大腸桿菌中的單鏈 DNA 作爲“電線”,酶作爲電線上的“電子”,製造出一種生物傳感器。它能根據不同的輸入信號,經由細胞中相互連接的“生物半導體”運算處理後,輸出不同的產物。這項技術最直觀的應用就是在混合化學物質中偵測葡萄糖或咖啡因等特定物質,未來或許還能應用於細胞重新編程,並具有改善細胞治療效果的潛力[13]。

  2015 年,法國和美國的研究團隊將大腸桿菌改造爲能檢測臨牀樣本生物標誌物的細菌傳感器(bactosensor),結合布林邏輯模組(boolean integrase logic module)進行運算處理和輸出。這些可以自我複製的微型生物電腦具有幫助臨牀診斷的潛力[13]。

E。 coli 還能成爲微生物界的維米爾。經過遺傳工程改造的大腸桿菌帶有各色熒光,在含有細菌培養基的培養皿上就是最美的熒光顏料[11]。圖片來源:Twitter@PetriPicassoE。 coli 還能成爲微生物界的維米爾。經過遺傳工程改造的大腸桿菌帶有各色熒光,在含有細菌培養基的培養皿上就是最美的熒光顏料[11]。圖片來源:Twitter@PetriPicasso

  人與菌的“貓鼠遊戲”

  相愛相殺的關係總是引人入勝。在電影《貓鼠遊戲》(Catch me if you can)電影中,主角弗蘭克從通緝犯變成了幫助 FBI 辨識假支票的專家;而大腸桿菌也是一樣,這個臭名昭著的病原體在科學家手中搖身一變,成了萬能的 E。 coli,真正的名利雙收,妥妥的“菌”生贏家啊!

  腺病毒和慢病毒也在慢慢踏上這條路,科學家利用它們“劫持”細胞功能中樞的能力,達到控制目標細胞的目的。“沒有永遠的敵人,沒有永遠的朋友,只有利益是永恆的。”

  當然,在日常生活中,我們還是要小心大腸桿菌食物中毒,來看看 WHO 給出的建議[14]:

  1、飲用水必須煮沸,定期實施水質檢查。

  2、大腸桿菌的耐熱性差,因此徹底煮熟食物可有效殺死大腸桿菌,保證食物中心至少達到 70 攝氏度。

  3、不食用生肉或未煮熟的肉,不飲用生乳。

  4、生食蔬菜和水果最好洗淨並去皮食用。

  5、生食和熟食分開處理和存放。

  6、勤洗手,尤其是如廁後、進食前及處理食物前。

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