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阿爾茨海默病研究新進展,這個蛋白會是治療新方向嗎

http://finance.sina.com   2019年10月01日 18:28   

  來源:學術經緯

  阿爾茨海默病是一種影響廣泛的神經退行性疾病。據估計,全世界範圍內有約5000萬名阿爾茨海默病患者,且數量正隨着人口老齡化而不斷增加!照此趨勢,到2050年,全球阿爾茨海默病患者總數將達1.5億,在人力和財力上帶來了巨大的負擔。

  與其巨大的社會影響相比,阿爾茨海默病的療法研發卻一直不盡如人意。在過去的幾十年裏,幾乎所有的大型臨牀試驗均以失敗告終。僅有的幾款獲批藥物,在疾病治療上的狀況也並不讓人樂觀。更糟糕的是,針對β-澱粉樣蛋白的一系列療法慘遭滑鐵盧,更是讓研究人員們反思,最初對疾病的理解是不是錯了。

▲阿爾茨海默病給全球帶來了嚴重的健康負擔(圖片來源:Pixabay)▲阿爾茨海默病給全球帶來了嚴重的健康負擔(圖片來源:Pixabay)

  痛定思痛,在β-澱粉樣蛋白假說之後,科學家們又開始尋找其他潛在的病因。其中,“炎症假說”在這幾年贏得了大量關注。去年,Neuron雜誌上的一項研究用大數據分析指出,病毒感染引起的炎症反應,可能是阿爾茨海默病的原因。今年另一篇發表在Science Advances的研究也發現,牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)可能是導致阿爾茨海默病的原因。這些雖然只是相關性的研究,卻足以表明微生物與炎症反應是個值得探索的方向。

  昨日,發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上的一篇研究,則爲炎症假說帶來了新的依據。

  “科學家們很早以前就知道炎症是阿爾茨海默病的一個驅動因素,”本研究的通訊作者之一Frank M。 LaFerla教授說道:“但炎症反應非常複雜,涉及到了許多因子。”

  在這項研究中,這支團隊發現在阿爾茨海默病患者的大腦裏,一種叫做TOM1的蛋白質水平出現了急劇降低。在小鼠模型中,這一現象也同樣存在。有意思的是,TOM1正是在一類炎症反應中起到關鍵作用的蛋白質。

  具體來看,人們發現一種叫做IL-1β的細胞因子與阿爾茨海默病的發病有關。這種細胞因子與它的受體主要在海馬區表達,並與其受體結合,引起炎症反應。要知道,海馬區可正是掌控記憶的地方!先前的研究也發現,在阿爾茨海默病患者的大腦中,IL-1β的水平有所上調。會不會就是這些細胞因子在大腦裏搗亂?

 ▲在阿爾茨海默病患者(藍色)的大腦中,TOM1的水平明顯降低(圖片來源:參考資料[1]) ▲在阿爾茨海默病患者(藍色)的大腦中,TOM1的水平明顯降低(圖片來源:參考資料[1])

  這個問題尚有待證實。不過,TOM1的作用恰恰是把這些“可能搗亂”的細胞因子給抓起來。它會將IL-1β及其受體帶到胞內體(endosomes)進行降解,讓IL-1β介導的免疫反應不會變得過於強烈。

  所以,在阿爾茨海默病患者的大腦中,TOM1的水平出現下調,很有可能是助長了炎症反應的氣焰,影響了大腦的功能。

  後續的研究也表明,用RNA干擾的方法抑制TOM1的表達後,炎症反應果然得到了增強。更有意思的是,在TOM1的表達量下降後,阿爾茨海默病模型的小鼠大腦內,β-澱粉樣蛋白真的變多了!此外,這些小鼠的認知能力也出現了衰退。

▲TOM1的水平(綠色:過表達;藍色:RNA干擾抑制)會影響β-澱粉樣蛋白的多寡(圖片來源:參考資料[1])▲TOM1的水平(綠色:過表達;藍色:RNA干擾抑制)會影響β-澱粉樣蛋白的多寡(圖片來源:參考資料[1])

  接下來,就是一個大家都很關心的問題了:如果減少TOM1會惡化阿爾茨海默病的病情,那麼增加TOM1,是不是就能延緩阿爾茨海默病的發展呢?至少在疾病小鼠模型中,我們觀察到了積極的結果。在這些模擬產生阿爾茨海默病的小鼠中,過表達TOM1,能將它們的認知能力恢復到類似於正常小鼠的水平。因此,科學家們也在論文裏指出,TOM1通過影響β-澱粉樣蛋白的沉積與親炎症反應,有望重塑疾病小鼠的認知能力。

▲過表達TOM1,能讓疾病小鼠的認知能力(綠色圓圈)恢復到和野生型小鼠(黑色三角)接近的水平(圖片來源:參考資料[1])▲過表達TOM1,能讓疾病小鼠的認知能力(綠色圓圈)恢復到和野生型小鼠(黑色三角)接近的水平(圖片來源:參考資料[1])

  “你可以把TOM1想象成汽車的剎車,而阿爾茨海默病患者的大腦裏,這個剎車不管用了,” LaFerla教授點評道:“這項研究表明在分子層面上修復這個剎車,可能提供一條治療的全新康莊大道。”

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