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新春《自然》重磅:CRISPR基因组编辑工具再添新丁

http://finance.sina.com   2019年02月04日 16:39   北京新浪网

  来源:学术经纬

  喜迎新春之际,《自然》在线刊发来自加州大学伯克利分校Jennifer Doudna教授的重磅研究结果。这位基因编辑领域的领军人物报告了一种能调控人类基因组的新系统CRISPR–CasX,其编辑功能与先前已描述的Cas9、Cas12a系统都不相同。这为CRISPR工具箱再添一员。

  基因组编辑工具CRISPR–Cas系统在Cas核酸酶家族成员的帮助下切割DNA,其中Cas9与Cas12a为这项技术奠定了基础。但研究人员也在寻找其它的Cas酶。就在上个月,我们刚刚报道过张锋教授带来的一款CRISPR-Cas基因组编辑新工具Cas12b。这么快,又迎来一位新成员!

  时间稍稍退回到2016年12月,同样在Nature上,Doudna教授的研究团队报告了他们新发现的CRISPR-Cas核酸酶,并暂命名为CasX。这一新系统来历非凡。因为,目前所用最广泛的Cas9来源于可以人工培养的细菌,而CasX却是从自然界中“不可培养”的微生物中找到的。

  Doudna教授与同事利用宏基因组方式分析了来自各种环境的样本,在未经培养的地下水微生物中分离得到CasX和CasY两种新系统。那么,CRISPR-CasX是否能真正变成有效的基因编辑工具呢?时隔两年,Doudna教授给出了令人惊喜的肯定答案。

▲领导此项工作的是基因编辑领军人物之一的Jennifer Doudna教授(图片来源:Doudna教授实验室官网)▲领导此项工作的是基因编辑领军人物之一的Jennifer Doudna教授(图片来源:Doudna教授实验室官网)

  尽管序列分析显示,与已开发的两套CRISPR-Cas系统相比,CasX与核酸酶家族成员Cas9和Cas12a的相似性很小;演化线索也提示,它与其他CRSPR-Cas酶的结构和分子机制有所不同。而实验结果表明,CasX对人类和大肠杆菌的基因组都具有可编程的修饰作用,可以在向导RNA的引导下实现对双链DNA的特异切割。

▲CasX的结构组成(图片来源:参考资料[1])▲CasX的结构组成(图片来源:参考资料[1])

  此外,CasX具有不同于此前几款Cas核酸酶的独特优点。

  首先,CasX的一大重要应用特点是分子小巧。CasX只有不到1000个氨基酸,比Cas9或Cas12a都要小得多,甚至比起以分子量小为特点的新工具Cas12b(1108氨基酸),还要更胜一筹。

  CasX独特的小巧结构暗示了它通过独特的机制识别和编辑底物DNA。根据冷冻电镜等结构数据,研究人员发现,CasX除了有某些与其他核酸酶成员同源的结构域外,还具有其它Cas蛋白中未曾发现的特征。比如,CasX含有一个参与DNA解螺旋的结构域,其反式切割活性也比其它Cas系统要少。

▲CasX含有一个参与目标DNA解螺旋的结构域NTSB,是剪切双链DNA不可或缺的(图片来源:参考资料[1])▲CasX含有一个参与目标DNA解螺旋的结构域NTSB,是剪切双链DNA不可或缺的(图片来源:参考资料[1])

  这些结果表明,CasX不仅小巧,还具有独特的可编程编辑方式,或许具备目前CRISPR–Cas基因组编辑技术没有的优势。

  我们很高兴地看到,在科学家们的共同努力下,基因编辑工具家族正在不断快速壮大,为更安全有效的基因疗法提供机会。这无疑是令人期待的一份新春礼物。

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