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腫瘤內細菌來路不明,是“敵”是“友”更說不清

http://finance.sina.com   2020年06月30日 19:06   北京新浪網

視覺中國供圖視覺中國供圖

  來源:科技日報  

  早在100多年前,科學家就已經在腫瘤內檢測出細菌。近日,以色列科學家又在1500多份腫瘤樣本中發現細菌的存在。這些菌羣是從哪裏來的?會促進癌症的發生發展嗎?調控這些菌羣是否有助於治好癌症?

  人體細胞內有原癌基因和抑癌基因,當這兩種基因在一些條件下變異後,會導致癌症的發生。但癌細胞緣何會任性增殖,是否有更復雜的原因,人們一直在探索。

  以色列魏茨曼科學研究所的一支科研團隊近日在《科學》雜誌發表論文稱,他們發現人類腫瘤內存在許多細菌。更令人感到神奇的是,這些細菌看似具有腫瘤特異性——不同的腫瘤樣本,細菌的種類也有區分。

  無獨有偶,有國內外學者此間也分別在《自然》《細胞》旗下的iScience以及歐洲微生物學會聯合會《微生物生態學》發表了相關內容的論文,讓人們開始逐漸瞭解腫瘤裏微生物組的更多祕密。

  百年前已檢測出腫瘤細菌 但系統研究剛剛起步

  此次魏茨曼科學研究所的研究人員分析了乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等常見的7種實體腫瘤,樣本數超過了1500份。分析結果確認,大部分的樣本里都含有細菌。令人驚訝的是,這些細菌大多數都位於細胞內,包括癌細胞和免疫細胞。

  研究團隊還指出,早在100多年前,科學家就在人類的腫瘤裏檢測出了細菌,但一些人認爲,這表明細菌在腫瘤的微環境裏可能具有局部的作用;另一些人則指出,這些細菌的含量都非常低,很難確認它們真的來自腫瘤樣本,還是來自外部的污染。

  “雖說100多年前人們已在腫瘤裏檢測出了細菌,但真正系統深入地研究還不到十年,是非常新的一個領域。”中科院昆明動物研究所(以下簡稱昆明動物所)計算生物與醫學生態學學科負責人馬占山研究員,曾擔任人類微生物菌羣研究計劃主要科學家。他認爲,早期菌羣研究技術、癌症動物模型技術、人體樣本採集技術、數據分析技術等還不夠成熟,限制了腫瘤菌羣的研究。

  馬占山介紹,目前,研究癌症菌羣的方法主要分爲兩種,一種用熒光標記法來追蹤特定的微生物物種,另一種是16S rRNA測序技術——細菌的系統分類研究中最有用的和最常用的分子鐘。這些技術都是100年前所沒有的。此外,最重要的是理念創新不夠。現今“醫學生態學”可以看作是醫學微生物學、計算生物學、理論生態學和醫學研究的交叉領域。2010年在昆明動物所建立的“計算生物學與醫學生態學”學科組,是世界上首家以新醫學生態理念爲研究重心的實驗室,正致力於搭建人類菌羣“醫學生態學”理論的框架。

  昆明動物所腫瘤生物學學科組負責人陳策實研究員也認爲,已知某些細菌和病毒是促癌的,例如幽門螺桿菌被認爲是胃癌的元兇之一,具核梭桿菌促進結直腸癌的發生與發展。但是很多實體瘤細菌數量少、存在各種細菌混雜的異質性;厭氧條件下生長緩慢、難培養,以及難以確定是否由取樣污染造成,也是研究難的重要原因。

  魏茨曼科學研究所科學家採用聚合酶鏈式反應擴增16S rRNA,免疫組化檢測細菌表面成分,免疫熒光雜交檢測16S rRNA,以及細菌體外培養、代謝標記等多種方法,發現大部分腫瘤,尤其是乳腺癌和免疫細胞存在胞內細菌,這些細菌和腫瘤類型、病人吸菸與否以及對免疫治療的反應有相關性。

  新研究的突破在於發現不同腫瘤菌羣的組成、多樣性、代謝通路均不相同,顯示這些不同可用於腫瘤的診斷甚至分型。

  瘤內微環境組成複雜 或與腫瘤耐藥性息息相關

  新研究認爲,全世界超過16%的癌症由傳染性病原體引起,每種腫瘤的微生物組各不相同。可人體瘤內微環境怎樣?這些微生物組有哪些特點?微生物組是否參與或影響腫瘤的發生、發展?

  陳策實向科技日報記者表示,人體瘤內微環境一般有缺氧、高壓、酸性的特點。瘤內細菌往往誘發炎症和免疫反應,細菌的毒素也可能誘發癌變,活細菌的代謝功能可以改變腫瘤細胞微環境。

  “瘤內微環境主要由惡性細胞和遺傳上穩定的基質細胞組成,其中基質細胞包括內皮細胞、成纖維細胞和免疫細胞,以及它們生成的細胞外基質。現在想必還應該加入微生物細胞。”馬占山認爲,其特點是不同腫瘤具有不同的微生物種類,比如結腸癌中佔主導的是擬桿菌和厚壁菌,胰腺癌中佔主導的是變形菌,不同腫瘤中的微生物比值也不同。除組成不同外,不同腫瘤的菌羣代謝通路也不同。例如,骨瘤細菌中富集了羥脯氨酸降解通路,肺癌細菌中富集了降解香菸中化學物質的通路。甚至不同亞型腫瘤內的細菌代謝通路也是有差別的。

  “瘤內微生物可通過誘導免疫抑制從而促進腫瘤形成;這些微生物還可代謝腫瘤化療藥物,或與腫瘤耐藥性息息相關。”馬占山舉例說,有研究顯示,與正常肺組織相比,肺的鱗狀細胞癌組織中不但有較高的細菌多樣性,並且還富集着一種特殊的細菌。這種細菌與TP53基因的突變密切相關,此基因的突變,可導致上皮功能損傷。

  腫瘤內細菌從何而來 還有待深入研究

  調控微生物組是否能預防和治療腫瘤?陳策實說:“通過飲食、抗生素藥物等控制細菌是可行的。但目前認爲抗生素很難進入癌細胞殺死這些細菌,研究顯示腸道微生物控制可以影響腫瘤免疫治療,深入研究實體瘤細菌也許會給腫瘤治療帶來新的途徑。”

  從理論上講,若想調控微生物組,首先要明確這些異常的微生物從何而來,它們到底是從其他地方擴散而來的,還是正常菌羣失調導致的。“因此瘤內微生物可能促進癌症發生發展,但是這些細菌是病因還是結果,可能是巨噬細胞等免疫細胞從其他部位攜帶到腫瘤部位,還是腫瘤血管滲漏導致血液中的細菌感染腫瘤部位?這些問題目前沒法下結論。”陳策實說。

  在健康人體內,腸道、口腔、肺、生殖道、皮膚等都存在大量共生菌,尤其是腸道。當病理因素導致腸道滲透性增強,腸道內的微生物就會趁機進入肝臟和腸系淋巴,若肝臟和腸系淋巴免疫失調,微生物就會擴散進周身循環系統,從而侵入其他器官。此外,當機體穩態失衡時,共生菌中往日被抑制的病原菌就有可能大量繁殖。只有先把異常微生物的來源切斷,才有可能徹底控制。“但這一點,目前仍在探索階段。”馬占山強調,調控微生物環境可消除微生物對免疫系統的破壞作用,減緩惡性細胞突變,延長化療藥物藥效,提高愈後等。這些研究探索,最早是在對艾滋病病毒和猿猴免疫缺損病毒感染治療研究中獲得的。

  “但是需要注意的是,目前研究連這些腫瘤組織菌羣中哪些是‘敵’、哪些是‘友’都不太清楚,所以這些探索僅僅才起步。”馬占山強調說。

  瘤內細菌與癌細胞和免疫細胞之間的相互作用,還有諸多有待突破的關鍵問題,比如瘤內微生物與癌細胞突變、啓動癌細胞轉移擴散等方面的關係,瘤內微生物參與哪些免疫反應等。此外,瘤內細菌的多樣性、功能、起源和作用機制都有待闡明,它們在癌症診斷和治療方面的價值等,仍待深度挖掘。

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