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首次發現:腸菌竟能把抑癌p53掰成促癌p53!

http://finance.sina.com   2020年08月01日 18:13   北京新浪網

  來源:奇點網

圖片來源:pixabay圖片來源:pixabay

  我們對抑癌基因P53和癌症之間關係的認知,又得升級了。

  今天,以色列希伯來大學醫學院Yinon Ben-Neriah領銜的研究團隊,在《自然》雜誌上發表了一項突破性研究成果。

  他們發現兩種常見的功能獲得性促癌p53突變,實際上有很強的抑癌能力,甚至比正常p53更強,只不過在腸道微生物代謝產物沒食子酸等的影響下,這兩種突變型p53超強的抑癌能力被完全消除,最終導致腫瘤進展不受控制。

  Ben-Neriah團隊的這個發現不僅解釋了爲什麼小腸癌很罕見,但結直腸癌卻是人類因癌症死亡的主要原因;還證實了促癌基因突變其實有很強的可塑性,以及攜帶這些突變的細胞所處的微環境,決定了突變的真正功能。

論文截圖論文截圖

  在醫學界,有個問題一直困擾着醫生們,那就是腸癌爲什麼好發於結直腸(佔98%),而小腸癌卻非常罕見(2%)。

  Ben-Neriah團隊也一直在思考這個問題,他們覺得可能是腸道微生物在背後搗鬼,因爲相較而言,小腸腸道微生物少,而結直腸微生物非常豐富。

  爲了檢驗上述猜測,Ben-Neriah和他的同事將兩個人類中最常見的p53突變(R175H和R273H,對應小鼠p53的R172H和R270H)引入小鼠腸道。我們都知道p53是重要的抑癌蛋白,由TP53基因編碼,而p53的功能缺失突變以及功能獲得突變,是癌症發生和進展的重要原因。

  爲了嚴謹起見,研究人員將p53突變引入到兩種WNT驅動的腸癌小鼠模型中(ApcMin/+和Csnk1a1腸道誘導缺失)。結果讓他們興奮,因爲非常好的再現了醫生在臨牀上觀察到的現象:p53突變的引入,在不同的腸段表現出截然相反的表型,結腸和回腸(遠端腸道)上皮高度發育不良和增生,而十二指腸和空腸(近端腸道)則表現出正常的增生水平。

空腸(上)和回腸(下)受突變型p53的影響空腸(上)和回腸(下)受突變型p53的影響

  進一步研究小鼠腸道的腫瘤形成特點之後,研究人員認爲,突變型p53的促癌作用似乎在某些條件下被反轉了。

  這究竟是爲什麼呢?

  在正常情況下,沒有發生突變的p53蛋白是通過轉錄激活抗增殖和促凋亡基因(如:p21和Bax)發揮抑癌的作用,那Ben-Neriah團隊引入的突變p53可能是重新獲得了轉錄激活作用。

  不過,研究結果推翻了這一猜想。因爲與沒有突變的p53相比,有R172H突變的p53與染色質的相互作用幾乎完全被消除,根本沒辦法實現轉錄激活。基於這個數據,研究人員認爲,突變p53在空腸中的腫瘤抑制作用不是基於轉錄激活。

  在另一種ApcMin/+小鼠模型中,研究人員發現了一樣的規律:p53 R172H突變的引入,導致結腸腫瘤發生增多,但減輕了近端腸道的腫瘤負擔。

在另一個模式小鼠的空腸和結腸再現之前的研究成果在另一個模式小鼠的空腸和結腸再現之前的研究成果

  既然突變的p53抑癌作用與正常p53不一樣,那麼這背後的機制究竟是什麼呢?

  在後續的研究中,Ben-Neriah和他的同事發現,本研究引入的突變型p53能減少轉錄因子TCF4與染色質的結合,進而抑制WNT通路的激活,最後實現抑制腫瘤發生和生長的作用。

  而且他們還通過將突變的p53轉到腺瘤類器官中,研究了突變型p53的抑癌作用,結果顯示突變型p53的抑癌效果遠強於正常p53。

類器官研究證實了突變型p53超強的抑癌能力類器官研究證實了突變型p53超強的抑癌能力

  此外,研究人員還發現,突變型p53在回腸中似乎也能發揮抑癌作用。這表明,是時候研究腸道微生物對p53功能的影響了。

  最直接的辦法就是用抗生素清除腸道微生物,而且這個操作效果非常顯著。

  研究人員注意到,只有轉入突變型p53的小鼠受抗生素的影響:用抗生素之後,結腸和回腸中觀察到的發育不良消失了,而且腸道的健康狀態也變得更好了。

抗生素(ABX)對突變型p53表型的影響抗生素(ABX)對突變型p53表型的影響

  從分子和細胞水平上看的話,使用抗生素之後,攜帶突變型p53的腸道細胞促癌的WNT通路激活減少,回腸和結腸中的細胞增殖減少。

  以上數據表明,確實是腸道微生物將突變型p53的強力抑癌作用轉換成了促癌作用。

  那麼腸道微生物又是如何做到的呢?

  按照以往的經驗,問題應該出現在腸道微生物的代謝產物上。

  於是Ben-Neriah和他的同事對小鼠腸道微生物代謝產物做了篩選,並分成4大類:短鏈脂肪酸(丁酸鹽和己酸鹽等)、脂質衍生物(脫氧膽酸鹽等)、異硫氰酸鹽(sulforaphane等)和多酚類(尿石素B,鞣花酸和沒食子酸等)。

  然後分別用四類代謝產物處理攜帶突變型p53的腫瘤類器官,觀察類器官形態、增殖能力,以及WNT通路活性的變化。

  結果只有多酚類代謝產物有作用。進一步深入研究之後,將目標縮小到了沒食子酸。

  也就是說,只有沒食子酸能提高攜帶突變p53類器官的增殖能力,和WNT通路的活性。更重要的是,沒食子酸的這種能力是特異性的。而且,除去沒食子酸4天之後,攜帶突變型p53的腫瘤類器官,就失去了增殖能力,形態恢復正常,WNT通路的活性也下降。

  這說明,沒食子酸的持續存在是消除突變型p53抑癌能力所必需的。

持續供應沒食子酸(GA)和去除沒食子酸對類器官形態的影響持續供應沒食子酸(GA)和去除沒食子酸對類器官形態的影響

  隨後研究人員在體內探索了沒食子酸的分佈,滿是細菌的回腸果然比細菌稀少的空腸濃度高,這也間接證實了之前的發現。

  據瞭解,目前已經在人體內發現兩種能產生沒食子酸的細菌,它倆是植物乳桿菌和枯草芽孢桿菌[6]。這兩種細菌主要利用莽草酸脫氫酶(SDH)合成沒食子酸。

  研究人員還分析了小鼠空腸、回腸和結腸中SDH基因的丰度,也確實是空腸少,回腸和結腸多。

  當研究人員用沒食子酸餵食被抗生素處理過的突變型p53小鼠之後,突變型p53的抑癌活性就完全消失了,小鼠的回腸和結腸變得過度增生,出現豐富的高等級發育不良竈,WNT通路的基因在整個回腸和結腸中被高度激活。

  總的來說,這個研究表明p53突變具有很強的可塑性,而且腸道微生物在塑造p53突變功能方面有重要作用。

  “從科學上講,這是一個新領域,”Ben-Neriah說,“微生物組對癌症突變影響的程度讓我們吃驚,在某些情況下,甚至是完全改變了突變的性質。”

  這個研究提示,那些結直腸癌高危人羣可能要關注他們腸道菌羣的變化,並且在吃沒食子酸含量豐富的食物時,需要三思而行。

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