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精神障礙之間的隱祕關聯

http://finance.sina.com   2020年08月01日 18:20   北京新浪網

  來源: Nature自然科研

插圖:Paweł Jońca插圖:Paweł Jońca

  2018年,精神病學家Oleguer Plana-Ripoll正在努力研究一個關於精神障礙的費解問題。他知道許多人都患有多重精神障礙,比如焦慮症和抑鬱症、精神分裂症(schizophrenia)和雙相情感障礙(bipolar disorder)。爲了弄清楚多重精神障礙究竟有多常見,他從一個數據庫中調閱了約590萬丹麥人的醫療檔案。

  所得的發現讓他震驚。每一種精神障礙都會增加罹患任何其他精神障礙的機率——無論患者的症狀如何特殊。“我們知道共病的重要性,但我們沒有料到所有障礙之間都能找到聯繫。”丹麥奧爾胡斯大學的Plana-Ripoll說。

  這項研究直指困擾了研究人員一個多世紀的根本問題——精神疾病的根源是什麼?

  爲了找到問題的答案,科學家們在過去十年裏開展了基因、腦活動和神經解剖學研究,積累了大量數據。他們發現有證據表明,看起來互不相關的障礙,比如精神分裂症和孤獨症(autism),背後都有大量相同的基因在作祟;此外,大腦決策系統的變化可能與許多精神障礙都有關係。

  研究人員還在重新思考大腦哪裏出了問題的相關理論。認爲精神疾病可以分爲互不相干的大類(如“焦慮”或“精神異常”)的觀點已經在很大程度上被否定。最新的看法是,各種障礙會交叉滲透,不存在清晰的分界線——Plana-Ripoll的研究已經清晰地證明了這一點。

  如今,研究人員正在嘗試理解精神病理學譜系背後的生物學原理。

  他們提出了幾條理論。一種認爲精神疾病可能是多維度的——倘若如此,取決於一個人在每個維度的得分,他們可能易患某些障礙,不易患另一些。另一種更極端的理論認爲,存在單個因素讓人普遍易患精神障礙,而患上哪種障礙則取決於其他因素。這兩種理論都引發了學界的嚴肅思考,但多維度理論的接納者更多。

  雖然個中細節仍很模糊,但大部分精神病學家都贊同一點:將精神障礙劃分成一個個獨立分格的傳統做法是行不通的。他們也相信從長遠看,用基於生物學的框架替代現有框架將能帶來新藥物和新療法。比如研究人員試圖揭示與精神病理學有關的關鍵基因、腦區和神經學過程,並開發出針對性療法。美國麻省理工和哈佛大學博德研究所的Steven Hyman說,雖然這方面還有很長的路要走,“但如果整個領域堅持努力,我看好長期結果。”

  障礙大拼盤

  當前最緊迫的挑戰是就如何診斷患者達成一致。從上世紀50年代以來,精神病學家一直在使用非常詳盡的《精神障礙診斷與統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders),目前已經更新到第五版。手冊中列出了所有已知障礙,從孤獨症和強迫症(obsessive–compulsive disorder),一直到抑鬱症、焦慮症和精神分裂症。每種障礙都根據症狀定義。一個前提假設是每種疾病都有區別,發病原因都不盡相同。

  然而,在手冊第五版於2013年發佈之前,許多研究人員就指出這套方法存在瑕疵了。“醫師可能會告訴你,患者沒有讀過手冊,也不符合手冊中的描述。”協助起草第五版手冊的Hyman說。

  很少有患者可以在每套標準中對號入座。更常見的情況是,患者往往表現出不同疾病的各種症狀。即使患者被明確診斷爲抑鬱症,他們也經常患有焦慮症等障礙。“如果你有一種障礙,你有另一種障礙的概率也更高。”美國賓夕法尼亞大學神經精神病學家Ted Satterthwaite表示。

  這意味着醫生對精神障礙的劃分是錯誤的。爲了解決這個問題,精神病學家嘗試把疾病拆分成更細的亞類。Satterthwaite說:“如果你觀察一下手冊隨時間的變化,你會發現它越來越厚了。”但這個問題依然沒有解決——亞類還是不能很好地反映許多患者的症狀。

  爲此,全球最大的精神健康科學資助機構——美國國立精神衛生研究所調整了資助研究的方式。從2011年開始,研究所啓動了“研究領域標準框架”(Research Domain Criteria)項目,要求開展更多關於生物學基礎的研究,而不是症狀的研究。自那時起,這方面的研究呈現了井噴式爆發,研究方向涉及遺傳學和神經解剖學等領域。但是,想要闡明精神病理學的前路不可謂不漫長,目前爲止的關鍵研究結果只是證明了精神病理學到底有多複雜而已。

  受爭議的分類

  症狀的跨疾病特性以及共病的臨牀證據越來越充足。出於這個原因,雖然情緒波動或推理障礙這類個別症狀較容易診斷,但要做出患者具有“雙相情感障礙”這類綜合診斷是很難的。

  即使看起來互不相干的疾病也存在聯繫。2008年,時任倫敦國王學院精神病學研究所遺傳學家的Angelica Ronald和同事發現,孤獨症和注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)存在重疊之處。Ronald說:“在當時,你是不能同時被診斷患有這兩種疾病的。”這是前一版手冊定下的規矩。但她和她的團隊發現孤獨症和ADHD的特質具有很強的相關性,而且部分受到遺傳控制。

  不僅如此,有些症狀似乎跨越了不同疾病的邊界。2018年的一項研究分析了被診斷患有重性抑鬱症(major depression)或驚恐障礙(panic disorder)或創傷後應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)其中一種障礙的患者,並根據這些志願者的症狀、認知表現和腦活動開展了評估。研究人員發現,研究對象可依照不同的情緒分爲六組,如“緊張”和“憂鬱”等。六組情緒在三種疾病中存在重疊,就好像這些疾病分類不存在一樣。

  許多人現在認同診斷分類是錯誤的。但問題是,以生物學爲導向的精神疾病診斷和治療應該是怎樣的?

  多維度

  一種較爲突出的模型假設每個人的神經心理學特質或“維度”都有好幾處不一樣。每個特質決定了我們對特定障礙的易感程度。比如,有的人容易得情緒障礙,如焦慮症,但不易患思維障礙,如精神分裂症。

  這與心理學家看待人格的方式很像。心理學家在一個模型中列出了五大人格特質,如盡責性(conscientiousness)和神經質(neuroticism)等,這五大特質涵蓋了人類性格的大部分變化。

  一些精神病學家已經在嘗試通過維度概念重新構想這門學科了。2010年代初,曾有人提議取消第五版手冊中的疾病分類,取而代之以基於個體症狀的“維度化”方法。不過,這一嘗試以失敗告終,部分原因在於醫療資助和患者護理都是圍繞手冊中的分類建立的。然而,其他疾病分類已經在向維度化的方法靠攏。2019年的世界衛生大會審議通過了最新版的《國際疾病分類》(ICD-11),其中的精神病理學採用維度化症狀而非分類的方式進行了細分。

  維度化假說面臨的挑戰顯而易見:一共有多少維度?有哪些維度?Satterthwaite認爲這是“一個很大的問題”。

  一個流行理論認爲只有兩個維度,並得到了過去十年中許多研究的支持。第一個維度包含所有“內化”障礙,如抑鬱症,其主要症狀會影響患者的內在狀態。與此相對的是“外化”障礙,如多動症和反社會行爲,這些患者與世界的關係出現了問題。研究顯示,但凡被診斷患有兩種或多種障礙的人,這些障礙基本都會落入同一大類中。

  但是,結合大量腦成像數據和機器學習的研究卻給出了不同的數字——即使同一個實驗室的結果也有出入。去年,Satterthwaite和他的團隊發表的一項研究考察了1141名有內化症狀的年輕人,發現可以將他們按腦結構和功能分爲兩類。2018年,Satterthwaite領導的另一項類似研究鑑定出了四個維度,每個維度都與一種獨特的腦連接模式有關。

一些團隊研究了不同腦區之間的連接強度,以此推斷腦功能是否與特定障礙的診斷有關。來源:Matthew Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S. Bassett一些團隊研究了不同腦區之間的連接強度,以此推斷腦功能是否與特定障礙的診斷有關。來源:Matthew Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S。 Bassett

  Hyman認爲手冊今後的版本可能會分章節詳述每個維度,列出有內在聯繫的障礙、它們的症狀,以及從生理學和遺傳學角度獲得的生物標誌物。症狀相似但突變或神經解剖學變化不一樣的兩名患者,或許會得到不同的診斷和治療。

  基因說了算 

  支撐未來這種方法的一個支柱,是要更好地認識精神疾病的遺傳學特徵。過去十年裏,精神病理遺傳學研究已經頗具規模,可以得出靠譜的結論。

  這些研究顯示,沒有哪個個體基因會造成較大的精神病理學風險;相反,數百個基因中的每一個都會產生小小的效應。2009年的一項研究發現數以千計的基因突變都是精神分裂症的風險因素。其中許多基因還與雙相情感障礙有關,說明有些基因對這兩種疾病都有作用。

  這不是說相同的基因參與了所有的腦功能障礙——實際上遠非如此。美國麻省總醫院的遺傳學家Benjamin Neale和都柏林聖三一學院的精神病學家Aiden Corvin領導的一支團隊在2018年發現,癲癇和多發性硬化等神經系統疾病,與精神分裂症和抑鬱症等精神疾病,在遺傳學上很不相同(見“精神地圖”)。

  這些研究關注的都是常見變異,也是最容易檢測到的變異。一些最新研究則關注了極端罕見的變異,並證實了各種障礙之間存在遺傳學差異。一項針對1.2萬人開展的研究發現,精神分裂症患者的超罕見突變率異常高,而且這些突變往往因人而異。

  結果是沒有最亂,只有更亂。研究人員難以預估哪些風險因素會在不同疾病中發生重疊。“有些因素在各種精神病理學特徵中普遍存在,”Neale說,“有些因素更特定於一種或多種精神病理學特徵。”

  p因子

  一些精神病學家提出了一種大膽假說,希望能從亂麻中理出一些頭緒。如果不同障礙有相同症狀或屬於共病,以及如果許多基因都與多種障礙有關,那麼或許存在某單個因素更容易讓人出現精神障礙。

  這個想法由芝加哥大學的公共衛生專家Benjamin Lahey在2012年首次提出。Lahey和他的同事研究了11種障礙的症狀。他們利用統計學分析症狀的模式是否可以用三種不同維度,或是再加上一個“一般”誘因來解釋。他們發現,如果納入這個一般因素,模型的效果更好。

  該假說在第二年得到了更多支持,美國杜克大學的夫妻檔心理學家Avshalom Caspi和Terrie Moffitt還給它起了一個很好記的名字。他們利用對1037人的長期研究數據,發現症狀的大部分差異可以用一個因子來概括,並稱之爲“p因子”(p factor)。2013年至今的多項研究重複了兩人的核心結論。

  Caspi和Moffitt很清楚p因子不是所有問題的答案,也沒有猜測其背後的生物學原理,他們只是推斷可能有一組基因在起介導作用。其他研究人員也推斷p因子是精神病理學的一個一般誘因,而其他因素會讓人出現不同的症狀,比如他們的應激經歷或其他基因變異。如果真是如此,則意義非同小可——精神障礙可能存在一個單一的治療靶標。

  已有跡象表明,一般治療的效果可以和靶向療法一樣好。2017年的一項研究隨機選取了一些焦慮障礙患者,如驚恐障礙或強迫症,讓他們接受特異性治療或一般治療。兩種療法的效果同樣地好。

  找到p因子的生理學基礎是邁向相應療法的第一步,但研究人員從最近幾年才開始在遺傳學和神經解剖學數據中注意到它。一項面向英國人羣的精神病理學的遺傳學研究發現了一個“遺傳性p因子”(genetic p factor),特指一組對精神病理學風險有差異化貢獻的基因。

  同時,其他團隊也在尋找具有多個精神病理學特徵的患者的神經解剖學變化。研究結果很有意思,但也出現了矛盾。

  一項針對6種精神病理學特徵的研究發現,參與處理情感的三個腦區中的灰質出現了萎縮,分別是背側前扣帶回、右島葉和左島葉。然而,目前就職於哈佛醫學院和美國麥克萊恩醫院的臨牀心理學家Adrienne Romer 後來鑑定出三個完全不同的腦區:腦橋、小腦和部分腦皮質,這些腦區的作用包括管控基本身體功能和運動。弄清個中關聯的一個關鍵或許是關注大腦的執行功能,即通過計劃、集中注意力、抵禦誘惑來調控行爲的能力,這種能力依賴多個腦區的作用。Romer和Satterthwaite在獨立研究中發現,許多精神病理學特徵都存在執行功能受損,他們懷疑這些損傷的背後是p因子在作用。

  大部分科學家認爲當前需要更多數據,許多研究人員對於這類簡單的解釋也並不買賬。“我不太確定這是今後的方向。”Neale說,至少在基因水平上,許多障礙對我們來說還是一頭霧水,如PTSD和廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder)。 

  Hyman認爲這些籠統的假說都不成熟,“我認爲當下更需要的實證研究,而不是宏大理論。”

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